呼吸道感染“車(chē)輪戰(zhàn)”來(lái)襲，該如何應(yīng)對(duì)這場(chǎng)傳染病“戰(zhàn)疫”？
春日伊始，身邊咳個(gè)不停的人又多了。
去年以來(lái)，各類呼吸道傳染病頗有你方唱罷我登場(chǎng)的態(tài)勢(shì)，人們飽受感冒咳嗽的困擾。開(kāi)春至今，隨著流感和支原體的偃旗息鼓，另一種多年沒(méi)什么存在感的呼吸道疾病被人們重新提起——百日咳。
據(jù)國(guó)家疾控局官網(wǎng)定期發(fā)布的“全國(guó)法定傳染病疫情概況”，2024年1月1日-2月29日，全國(guó)報(bào)告百日咳32380例，是2023年同期（1421例）的近23倍。此外，2024年這兩個(gè)月的3萬(wàn)余百日咳病例中，還出現(xiàn)了13例死亡。
不尋常的跡象引起了疾控部門(mén)的警惕。在最近的一次大會(huì)上，國(guó)家疾控局副局長(zhǎng)，中國(guó)疾控中心主任沈洪兵指出，“當(dāng)前我國(guó)的百日咳防控應(yīng)當(dāng)引起重視。”
百日咳作為一種古老的傳染病，在相應(yīng)的疫苗出現(xiàn)并以免疫規(guī)劃的形式大規(guī)模使用以后，便進(jìn)入了低流行狀態(tài)。但是隨著時(shí)間推移和疫苗保護(hù)效力的消退，百日咳的流行和傳播方式發(fā)生了變化，癥狀不明顯的成人和青少年成為了傳染嬰幼兒的主體。
并且，即便在百白破疫苗仍維持高接種率的前提下，百日咳依舊出現(xiàn)了卷土重來(lái)的趨勢(shì)。學(xué)界認(rèn)為，這種現(xiàn)象被稱為“百日咳再現(xiàn)（pertussis resurgence）”。
百日咳雖然是可防可治的疾病，但是“百日咳再現(xiàn)”背后仍有著令人擔(dān)憂的公共衛(wèi)生危機(jī)。對(duì)于脆弱的嬰幼兒來(lái)說(shuō)，百日咳仍有著不小的殺傷力，讓百白破疫苗接種前的嬰幼兒處于百日咳高流行環(huán)境中，風(fēng)險(xiǎn)巨大。
《健聞咨詢》了解到，考慮到“百日咳再現(xiàn)”的風(fēng)險(xiǎn)，目前疾控部門(mén)已經(jīng)在考慮調(diào)整免疫規(guī)劃方案，提前百白破疫苗的接種時(shí)間，但究竟如何安排還有待研究。
百日咳正在變得更易被發(fā)現(xiàn)
最近，兒科大夫們注意到，臨床上出現(xiàn)的百日咳患兒越來(lái)越多了。這似乎昭示著，百日咳發(fā)病率的上升趨勢(shì)，已經(jīng)發(fā)展到臨床醫(yī)生有切身感知的地步了。
元旦前后，卓正醫(yī)療（上海）兒科醫(yī)生高崢發(fā)現(xiàn)，前來(lái)就診的患兒時(shí)不時(shí)就能被確診為百日咳，“前段時(shí)間，我們有時(shí)會(huì)遇到具有百日咳臨床特征的患兒，而在進(jìn)行病原學(xué)靶向測(cè)序等檢查驗(yàn)證后，發(fā)現(xiàn)確認(rèn)是‘百日咳’還是會(huì)把我們嚇一跳。因?yàn)榻Y(jié)合臨床病史，前來(lái)就診的這個(gè)孩子，此時(shí)很可能已經(jīng)成了一個(gè)傳染源。”
某一線城市兒童醫(yī)院感染科主任姚庭也感受到，從去年以來(lái)，百日咳患兒的數(shù)量明顯增多，周邊地級(jí)市也是如此。就診的患者中，年齡偏大的患兒癥狀有時(shí)并不典型；小嬰兒的咳嗽則更嚴(yán)重，尤其夜間痙咳，“幾乎咳得憋過(guò)氣去”。
姚庭告訴《健聞咨詢》，目前自己所在城市對(duì)百日咳有具體防控要求，比如確診病例所在醫(yī)院如果不具備收治條件，則需要轉(zhuǎn)到有收治條件的醫(yī)院治療。如患者病情允許且具有居家隔離的條件，則可以返回家中繼續(xù)治療；隔離時(shí)間需要達(dá)到自發(fā)病之日起40日，或發(fā)作性咳嗽出現(xiàn)后30日，以防止百日咳的傳播。
早在2023年12月，北方城市某三級(jí)醫(yī)院的兒科主任張霜覺(jué)察到了百日咳發(fā)病率上升的微妙變化。為此，她向醫(yī)院檢驗(yàn)科申請(qǐng)，希望可以開(kāi)展百日咳抗體快檢，用來(lái)輔助臨床確診百日咳患者。
2024年3月份，這項(xiàng)檢測(cè)在醫(yī)院全面開(kāi)展，不過(guò)至今尚未發(fā)現(xiàn)一例百日咳患者。張霜認(rèn)為，為了公共衛(wèi)生的需求，發(fā)現(xiàn)百日咳正在變得越來(lái)越重要，所以推動(dòng)百日咳快檢在醫(yī)院落地，仍然是有必要的。
從大夫們的描述中，似乎可以找到一個(gè)共性特征。基于快速、便捷、敏感性高的檢測(cè)手段，醫(yī)生們能夠更快、更好地發(fā)現(xiàn)百日咳患者。
這也是一些疾控人士的共識(shí)。在他們看來(lái)，檢驗(yàn)?zāi)芰μ嵘蛟S是百日咳患病率數(shù)據(jù)上升的一個(gè)重要影響因素。
實(shí)際上，自2014年以來(lái)，我國(guó)的百日咳發(fā)病率就呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)。
2013年起，中國(guó)陸續(xù)有3個(gè)PT-IgG抗體檢測(cè)試劑盒獲準(zhǔn)上市。2019年，核酸PCR檢測(cè)試劑也獲準(zhǔn)上市。時(shí)至今日，醫(yī)療機(jī)構(gòu)逐漸將百日咳鮑特菌分離培養(yǎng)、PT抗體檢測(cè)以及更敏感的核酸PCR檢測(cè)方法作為診斷百日咳實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。
在2023年下發(fā)的一份《百日咳診療方案》中，百日咳的診斷標(biāo)準(zhǔn)被更新——除細(xì)菌培養(yǎng)、PT抗體檢測(cè)外，核酸檢測(cè)也被正式納入。這說(shuō)明，診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化或許也是近來(lái)百日咳確診數(shù)量增加的原因之一。
一位基層衛(wèi)生工作者回憶說(shuō)，數(shù)年前自己在參與一次學(xué)術(shù)報(bào)告時(shí)發(fā)現(xiàn)，似乎一個(gè)城市里只有少數(shù)幾家醫(yī)院才能夠開(kāi)展百日咳的病原學(xué)檢測(cè)。時(shí)至今日，稍具規(guī)模的醫(yī)院都有能力開(kāi)展百日咳的病原學(xué)檢測(cè)了，即便自己不能檢測(cè)的，也可以送至第三方機(jī)構(gòu)幫助檢驗(yàn)。
而一位兒科醫(yī)生則感慨道，如今的年輕父母在面對(duì)孩子生病的時(shí)候，似乎有著更鮮明的求知欲，希望弄清楚病因。這種壓力在一定程度上倒逼臨床提高檢測(cè)能力，盡可能開(kāi)展更多更全面的病原學(xué)檢測(cè)，以滿足患者和患者家屬的需求。
檢測(cè)能力提高的另一面，是醫(yī)學(xué)界正重拾對(duì)百日咳這種古老疾病的重視和警惕。
疫苗大規(guī)模接種以來(lái)，由于百日咳處于低流行狀態(tài)，加之其治療手段與很多呼吸道傳染病類似，所以在早年的臨床實(shí)踐中，為了追求診療效率，一些醫(yī)生并不會(huì)刻意區(qū)分和識(shí)別百日咳與其他呼吸道傳染病，盡快經(jīng)驗(yàn)性用藥往往能有效緩解患者痛苦。
然而，隨著其他國(guó)家“百日咳再現(xiàn)”現(xiàn)象增多，中國(guó)醫(yī)療界也開(kāi)始擔(dān)憂“百日咳再現(xiàn)”的風(fēng)險(xiǎn)。因此，盡可能搞清楚百日咳在中國(guó)的真實(shí)流行情況變得尤為重要，而這需要所有臨床醫(yī)生的努力。
2011年，《百日咳免疫預(yù)防專家共識(shí)》出臺(tái)；2021年，《中國(guó)百日咳行動(dòng)計(jì)劃專家共識(shí)》出臺(tái)。在這十年間，部分省份加強(qiáng)了對(duì)百日咳的監(jiān)測(cè)報(bào)告，全國(guó)百日咳報(bào)告發(fā)病率的確呈現(xiàn)出了上升趨勢(shì)。
數(shù)據(jù)的上升，反過(guò)來(lái)作用衛(wèi)生行政部門(mén)繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)百日咳的監(jiān)測(cè)，帶動(dòng)更多醫(yī)療機(jī)構(gòu)和臨床醫(yī)生參與到發(fā)現(xiàn)和識(shí)別百日咳的工作中來(lái)。
回到問(wèn)題的關(guān)鍵，百日咳患病率的提高，究竟是因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)它的能力越來(lái)越強(qiáng)，還是因?yàn)榘偃湛日娴恼谠絹?lái)越流行？這兩個(gè)答案或許都對(duì)。
相比從前，我們現(xiàn)在更有意愿和能力檢出百日咳了。但這也意味著，我們可能正在越來(lái)越接近真實(shí)的，曾被我們嚴(yán)重低估的，百日咳流行情況。
疫苗如何改變百日咳流行特征？
在百日咳疫苗未問(wèn)世前，這種疾病曾是造成嬰幼兒死亡的常見(jiàn)原因之一。
世界衛(wèi)生組織1992年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，10年間，1.1億5歲以下發(fā)展中國(guó)家兒童中，有85萬(wàn)人被百日咳奪走了生命。
萬(wàn)幸的是，疫苗的出現(xiàn)力挽狂瀾。1914年，第一個(gè)全細(xì)胞百日咳疫苗在美國(guó)獲得批準(zhǔn)。20世紀(jì)40年代開(kāi)始，以美國(guó)為首的發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)始為兒童廣泛接種百白破疫苗。
20世紀(jì)60年代，我國(guó)開(kāi)始為兒童接種百白破疫苗，并于1978年將百日咳疫苗納入國(guó)家計(jì)劃免疫。
隨著疫苗普及，百日咳發(fā)病率快速下降，在部分地區(qū)甚至已經(jīng)銷聲匿跡。
1984年，全國(guó)百日咳確診數(shù)量達(dá)到193001例，死亡211例；在隨后的20年間，確診數(shù)曲線持續(xù)下行，在2006年之后持續(xù)保持低于3000例的確診數(shù)量。
多年的低流行狀態(tài)給人們?cè)斐闪艘环N錯(cuò)覺(jué)——百日咳似乎已經(jīng)被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)遏制。
然而，最近幾年的全球的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在和百日咳的較量中，人類似乎并未一直保持優(yōu)勢(shì)。“百日咳再現(xiàn)”的警鐘已經(jīng)率先在發(fā)達(dá)國(guó)家敲響。
20世紀(jì)80年代以來(lái)，不少百白破疫苗接種率高的國(guó)家，百日咳發(fā)病率在多年保持低水平后反彈，局部地區(qū)甚至出現(xiàn)了暴發(fā)疫情。至此，“百日咳再現(xiàn)”的風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)始被醫(yī)療界和學(xué)界注意和重視。
近年來(lái)，陜西省、廣東省、山東省、重慶市等地發(fā)現(xiàn)百日咳病例異常增多的情況時(shí)有報(bào)道。學(xué)界普遍認(rèn)為，我國(guó)與部分發(fā)達(dá)國(guó)家“百日咳再現(xiàn)”的情況并無(wú)原則性差異。
考慮到我國(guó)已經(jīng)積累了足夠的“百日咳再現(xiàn)”的客觀因素，“百日咳再現(xiàn)”發(fā)展到全國(guó)，或許只是時(shí)間問(wèn)題。
觀察疫苗時(shí)代的“百日咳重現(xiàn)”情形，表現(xiàn)出了與前疫苗時(shí)代非常不同的流行特征。
在前疫苗時(shí)代，有80%的患者為5歲以下的兒童，而其中有近半數(shù)為1歲以下的嬰兒。然而，1990年以來(lái)百日咳再現(xiàn)的過(guò)程中，青少年及成年人的發(fā)病率明顯升高。
百日咳的發(fā)病數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)曲線，在年齡軸上呈現(xiàn)出凹陷的形態(tài)。
比如，在2023年全國(guó)報(bào)告病例中，1歲以下嬰幼兒發(fā)病率最高（98.3/10萬(wàn)），其次是6歲組（29.0/10萬(wàn)）和7歲組（24.0/10萬(wàn)）。
而造成這種變化的重要影響因素，或許正是曾給過(guò)人類保護(hù)和安心的百日咳疫苗本身，或者說(shuō)與疫苗接種的規(guī)劃與安排有重要關(guān)系。
學(xué)界認(rèn)為，百日咳患病人群構(gòu)成的變化可能與疫苗覆蓋率有關(guān)，因?yàn)闊o(wú)論自然感染或接種疫苗，均無(wú)法獲得對(duì)百日咳的終生免疫。
在疫苗覆蓋力高于90%的國(guó)家和地區(qū)，兒童因普遍接種疫苗而受到保護(hù)，而疫苗抗體已衰減、保護(hù)作用幾乎消失的成人與青少年，以及尚未到疫苗基礎(chǔ)免疫接種時(shí)間的嬰兒成了最易感的人群。
2018 年的歐盟國(guó)家報(bào)告中，大于15歲百日咳病例占比62%；2022年美國(guó)報(bào)告的大于20歲百日咳病例占比也達(dá)到了45. 6%。
多名臨床醫(yī)生表示，重癥或致命百日咳病例仍集中在未接種疫苗的嬰兒中。而家庭聚集性發(fā)病使得成人向嬰幼兒傳播的模式愈發(fā)嚴(yán)峻。
流行病學(xué)家常榮山告訴《健聞咨詢》，百日咳流行特征改變的隱患在于，對(duì)于青少年和成人百日咳患者，由于自身免疫系統(tǒng)健全，他們往往癥狀輕微，因而難以引起重視。但正是這些被忽視的青少年和成人百日咳患者，正在日漸成為重要且危險(xiǎn)的傳染源，威脅著脆弱的嬰兒。
回到疫苗：升級(jí)版本？還是調(diào)整免疫規(guī)劃？
作為免疫規(guī)劃的百白破疫苗接種率并未下降，當(dāng)學(xué)界分析“百日咳再現(xiàn)”的緣由，繞不開(kāi)疫苗有效性的問(wèn)題。
1950年以來(lái)，美國(guó)廣泛接種全細(xì)胞（wP）百日咳疫苗，但公眾對(duì)于可能與該疫苗相關(guān)的注射部位反應(yīng)和零星的神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的擔(dān)憂，促使一種新的疫苗——無(wú)細(xì)胞（aP）疫苗誕生。這種疫苗的反應(yīng)原性更低，被認(rèn)為是更安全的替代品。
然而，幾乎每個(gè)用無(wú)細(xì)胞疫苗替代全細(xì)胞疫苗的國(guó)家都出現(xiàn)了百日咳的死灰復(fù)燃。有學(xué)者認(rèn)為，無(wú)細(xì)胞疫苗至少在短期內(nèi)可以為接種者提供了強(qiáng)有力的直接保護(hù)，以防止病情發(fā)展，降低了重癥率，但其對(duì)細(xì)菌傳播的影響可能相對(duì)較小。也有學(xué)者直言，無(wú)細(xì)胞疫苗提供的保護(hù)持續(xù)時(shí)間更短。
用安全性更好、不良事件更少，但是保護(hù)力相對(duì)更弱的疫苗；還是繼續(xù)用保護(hù)力可能相對(duì)更強(qiáng)，但安全性略差、不良事件更多的疫苗？同其他國(guó)家一樣，中國(guó)很快做出了選擇。
2007年，中國(guó)擴(kuò)大了國(guó)家免疫計(jì)劃，使用無(wú)細(xì)胞疫苗代替了全細(xì)胞疫苗，并在2012年實(shí)現(xiàn)了全面替代。
無(wú)細(xì)胞疫苗保護(hù)力究竟好不好暫且不表，即便是對(duì)于目前免疫規(guī)劃內(nèi)的百日咳疫苗的有效性，學(xué)界也仍有爭(zhēng)論——而討論的焦點(diǎn)主要集中在疫苗的純化工藝上。
有觀點(diǎn)認(rèn)為，中國(guó)的百白破疫苗的生產(chǎn)工藝相比一些國(guó)外企業(yè)來(lái)說(shuō)確實(shí)不夠先進(jìn)。目前，國(guó)內(nèi)百日咳疫苗主要采用共純化工藝，而國(guó)外的組分純化技術(shù)相對(duì)來(lái)說(shuō)已經(jīng)比較普及。
所謂共純化工藝，是指在細(xì)菌培養(yǎng)后，沉淀其中的多種保護(hù)性抗原，去除雜質(zhì)，并收集有效成分；而組分純化工藝，則是將不同的保護(hù)性抗原分別純化，然后再按照一定比例將各抗原合并。
由此可見(jiàn)，相比混沌的共純化疫苗，組分疫苗的優(yōu)勢(shì)在于成分與劑量清晰。
武漢生物制品研究所和國(guó)家聯(lián)合疫苗工程技術(shù)研究中心的一份研究指出，從技術(shù)上來(lái)說(shuō)，組分疫苗的各成分明確，且精確定量，在可理解性上優(yōu)于共純化疫苗。共純化疫苗的成分不能精確定量，不同批次的百日咳原液各種抗原比例的差異不好控制質(zhì)量。
一位從事免疫規(guī)劃工作多年的前公衛(wèi)人士認(rèn)為，從中國(guó)與全球的疫苗使用情況與百日咳流行病學(xué)分析來(lái)看，組分疫苗是否真的優(yōu)于共純化疫苗，可能還缺乏有力的證據(jù)。
“從科學(xué)上來(lái)講，組分純化工藝更加可靠。但組分越多保護(hù)力越強(qiáng)的這種觀點(diǎn)，目前并沒(méi)有十分明確的證據(jù)。”上述前公衛(wèi)人士介紹，2015年WHO百日咳疫苗立場(chǎng)文件中明確指出，各組分無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗的有效性相當(dāng)，均可用于百日咳免疫接種。
考慮到美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)普遍采用組分純化疫苗，也并未遏制百日咳重現(xiàn)的趨勢(shì)，因此想通過(guò)疫苗技術(shù)革新對(duì)于挽救百日咳再現(xiàn)可能并不現(xiàn)實(shí)。而且，生產(chǎn)工藝帶來(lái)的成本差異，導(dǎo)致目前選擇升級(jí)工藝的性價(jià)比并不高。
相對(duì)于共純化疫苗，組分越多，疫苗的生產(chǎn)成本也會(huì)越高。實(shí)際上，發(fā)達(dá)國(guó)家無(wú)細(xì)胞組分疫苗的價(jià)格就昂貴，比如Pentacel面向中國(guó)自費(fèi)疫苗市場(chǎng)的五聯(lián)疫苗Pentaxim為二組分版本，價(jià)格高達(dá)599元。而國(guó)產(chǎn)的吸附無(wú)細(xì)胞百白破疫苗，政府采購(gòu)價(jià)僅為3.4元。
自2008年以來(lái)，國(guó)家免疫規(guī)劃已有十六年沒(méi)有重大調(diào)整。實(shí)際上，調(diào)整和更新免疫規(guī)劃背后的需要考慮的因素也很復(fù)雜，尤其是疫苗本身的經(jīng)濟(jì)性、可及性和可負(fù)擔(dān)性。
這意味著，如果改變不了疫苗本身，現(xiàn)階段可行的辦法也許是調(diào)整免疫規(guī)劃方案。WHO曾指出，盡早、及時(shí)接種疫苗是百日咳防控最基本的免疫策略，首劑最早在6周齡、最遲不超過(guò)8周齡（2月齡）即可接種。
而我國(guó)現(xiàn)行的百白破疫苗免疫程序?yàn)榻臃N4劑次，分別在3月齡、4月齡、5月齡、18月齡各接種一劑。研究數(shù)據(jù)顯示，在最后一針接種4年后，疫苗的保護(hù)效果會(huì)迅速下降，而在接種8年后，保護(hù)力則會(huì)降至41%。
《健聞咨詢》了解到，考慮到百日咳再現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，目前疾控部門(mén)已經(jīng)在考慮調(diào)整免疫規(guī)劃方案，提前百白破疫苗的接種時(shí)間，但究竟如何安排還有待研究。
近年來(lái)，國(guó)內(nèi)報(bào)道的死亡病例多為3月齡以下未接種百白破疫苗的新生兒。發(fā)布在《中國(guó)實(shí)用兒科雜志》上的一項(xiàng)研究表明，在2016-2017年對(duì)北京市產(chǎn)婦進(jìn)行的檢測(cè)中，絕大多數(shù)產(chǎn)婦及新生兒并無(wú)百日咳免疫抗體。
學(xué)界提議，為了預(yù)防新生兒百日咳的風(fēng)險(xiǎn)，除了探索新生兒的初始免疫提前到2月齡甚至6周齡的可行性，也可以參考很多國(guó)家已經(jīng)實(shí)行的在每次妊娠的孕中期或孕晚期進(jìn)行1劑次加強(qiáng)的免疫策略。
百日咳作為一種曾經(jīng)被人類遏制，似乎已經(jīng)遠(yuǎn)去的疾病，如今卻卷土重來(lái)。這看起來(lái)是對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的詰問(wèn)和挑戰(zhàn)——一如曾經(jīng)猖獗的結(jié)核病，雖不再大范圍流行，卻也難以被徹底消滅，甚至隱隱又有抬頭之勢(shì)。
人類的歷史即其疾病的歷史，沒(méi)有一種疾病心甘情愿退出歷史舞臺(tái)。而“百日咳再現(xiàn)”，正是歷史長(zhǎng)河中，人類與疾病反復(fù)斗爭(zhēng)、拉扯的又一個(gè)鮮活案例。
（文中姚庭，張霜均為化名）