Nature頭條：她用自己在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的病毒，成功治療了自己的癌癥
原創(chuàng) 生物世界 生物世界
撰文丨王聰
編輯丨王多魚(yú)
排版丨水成文
日前，Nature 在官網(wǎng)頭條報(bào)道了一位病毒學(xué)家 利用自己在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的病毒治療了自己的癌癥的特殊案例。
2020年，49歲的貝婭塔·哈拉西（Beata Halassy）發(fā)現(xiàn)自己的乳腺癌再次復(fù)發(fā)了，而她已經(jīng)無(wú)法再面對(duì)新一輪的化療了。
貝婭塔在2016年首次被診斷患上了三陰性乳腺癌（TNBC），這是最具侵襲性和最致命的乳腺癌亞型，她隨后接受了手術(shù)切除以及輔助化療。2018年，手術(shù)切除部位發(fā)生了癌癥局部復(fù)發(fā)，并通過(guò)手術(shù)進(jìn)行了復(fù)發(fā)灶的切除，但手術(shù)切除部位后仍有一小塊血清腫，需要定期監(jiān)測(cè)。2020年，相位對(duì)比磁共振成像顯示，這個(gè)血清腫結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)展為一個(gè)直徑2厘米的實(shí)體瘤，且已出現(xiàn)皮膚浸潤(rùn)。
此時(shí)的貝婭塔已經(jīng)沒(méi)有好的治療選擇，作為克羅地亞薩格勒布大學(xué)（University of Zagreb）的病毒學(xué)家，她在研究文獻(xiàn)后決定親自動(dòng)手，使用一種尚未在乳腺癌中經(jīng)過(guò)證實(shí)的療法——溶瘤病毒療法（Oncolytic Virotherapy，OVT），并將她如何自我實(shí)施溶瘤病毒療法的過(guò)程和治療結(jié)果寫成了一篇論文，發(fā)表在了 Vaccines 期刊【1】。
溶瘤病毒（Oncolytic Viruse，OV）是一種有前途的實(shí)體瘤治療方法。注射到腫瘤內(nèi)后，溶瘤病毒能夠選擇性以癌細(xì)胞為目標(biāo)，而不影響正常細(xì)胞，通過(guò)在癌細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致癌細(xì)胞裂解。此外，溶瘤病毒還能進(jìn)一步刺激免疫系統(tǒng)，因此可以與其他癌癥免疫療法結(jié)合使用，例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑。目前，共有4款溶瘤病毒療法獲批上市，通過(guò)腫瘤內(nèi)注射治療黑色素瘤、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)瘤等幾種癌癥。但迄今為止，還沒(méi)有任何溶瘤病毒療法被批準(zhǔn)用于治療任何階段的乳腺癌。
貝婭塔并非溶瘤病毒專家，但在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)和純化病毒的專業(yè)知識(shí)給了她嘗試溶瘤病毒療法的信心。她選擇了兩種不同的溶瘤病毒——麻疹病毒（MeV）和水泡性口炎病毒（VSV）。這兩種病毒都能過(guò)感染她的腫瘤來(lái)源的細(xì)胞類型，并且已經(jīng)被用于溶瘤病毒療法的臨床試驗(yàn)。
貝婭塔之前有培養(yǎng)這兩種病毒的經(jīng)驗(yàn)，而且這兩種病毒都有著良好的安全性——麻疹毒株被廣泛用于兒童麻疹疫苗，而水泡性口炎病毒在最壞的情況下也只會(huì)誘發(fā)輕微的流感樣癥狀。
貝婭塔在同事的幫助下，將自己在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)的兩種溶瘤病毒（僅為研究級(jí)，而非臨床級(jí)）直接注射到腫瘤中，并在2個(gè)月的時(shí)間里進(jìn)行了多次注射。她的腫瘤醫(yī)生在她自我治療期間保持對(duì)她的監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)問(wèn)題，將停止溶瘤病毒療法，轉(zhuǎn)向常規(guī)化療。
如下圖所示，她在3周時(shí)間內(nèi)注射了7次MeV，并在手術(shù)切除腫瘤前注射了3次VSV，手術(shù)切除腫瘤后2個(gè)月，她在手術(shù)縫線周圍皮下又注射了一次MeV，作為預(yù)防性輔助治療。
溶瘤病毒治療方案和結(jié)局
這種自我實(shí)施的溶瘤病毒療法似乎是有效的：僅僅2個(gè)月的治療，腫瘤體積從2.47 cm3顯著縮小至0.91 cm3，腫瘤從一個(gè)硬的、伴有皮膚炎癥的固定結(jié)節(jié)變成了軟的、沒(méi)有皮膚炎癥的可移動(dòng)結(jié)節(jié)，且腫瘤的侵襲性邊緣出現(xiàn)消退。剛開(kāi)始治療時(shí)注射溶瘤病毒極為困難，而在治療結(jié)束時(shí)，腫瘤已明顯軟化，使得注射變得更容易。此外，治療過(guò)程中耐受性良好，沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重副作用。
對(duì)手術(shù)切除的腫瘤的分析顯示，腫瘤中出現(xiàn)了淋巴細(xì)胞徹底浸潤(rùn)，這表明溶瘤病毒正如預(yù)期那樣激發(fā)了免疫系統(tǒng)攻擊病毒和腫瘤細(xì)胞，CD20陽(yáng)性B細(xì)胞從10%增加至70%，CD8陽(yáng)性T細(xì)胞從30%增加至60%，巨噬細(xì)胞（CD68陽(yáng)性細(xì)胞）的浸潤(rùn)也有所增加。此外，溶瘤病毒治療后，腫瘤從PD-L1陰性轉(zhuǎn)變?yōu)镻D-L1陽(yáng)性。手術(shù)切除腫瘤后，貝婭塔接受了一年的曲妥珠單抗治療（一種抗Her2單克隆抗體，用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療）。
溶瘤病毒治療效果的影像學(xué)證據(jù)
在2016年首次確診后，22個(gè)月后，貝婭塔經(jīng)歷了第一次三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)，又過(guò)了21個(gè)月，她經(jīng)歷了第二次三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)。而在溶瘤病毒治療后，她已經(jīng)持續(xù)緩解了45個(gè)月，沒(méi)有再?gòu)?fù)發(fā)。雖然這是一個(gè)孤立病例，但這鼓勵(lì)考慮將溶瘤病毒療法作為新輔助治療方式。
Beata Halassy博士
貝婭塔覺(jué)得自己有責(zé)任發(fā)表這一發(fā)現(xiàn)，她將自己的治療過(guò)程寫成論文，但陸續(xù)被十幾個(gè)期刊拒稿，被拒的主要原因是期刊編輯認(rèn)為，發(fā)表這篇論文可能會(huì)鼓勵(lì)其他癌癥患者放棄常規(guī)治療來(lái)嘗試類似的方法，因?yàn)榘┌Y患者特別容易嘗試未經(jīng)證實(shí)的治療方法。
在她的堅(jiān)持下，這篇論文最終在 Vaccines 期刊發(fā)表，論文題為：An Unconventional Case Study of Neoadjuvant Oncolytic Virotherapy for Recurrent Breast Cancer（復(fù)發(fā)性乳腺癌新輔助溶瘤病毒療法的非常規(guī)病例研究）。
貝婭塔認(rèn)為，這篇論文的發(fā)表不太可能導(dǎo)致有人模仿，因?yàn)樽晕疫M(jìn)行溶瘤病毒的培養(yǎng)和治療需要許多專業(yè)知識(shí)和技能。
參考資料：